Pieza maestra, novela picaresca famosa como El zorrillo por excelencia, en la lengua de la temporada y publicada en 2 partes: la primera en la capital de España en mil quinientos noventa y nueve y una segunda en Lisboa en mil seiscientos cuatro, con el subtítulo de "Atalaya de la vida humana". La narración es autobiográfica como en el Lazarillo de Tormes, si bien el personaje tiene una doble dimensión, como zorrillo y como pecador arrepentido, que corresponden a las 2 fases consecutivas de su vida. La novela se transformó en el primer best seller de la historia, siendo traducida al inglés, al italiano, al latín, al alemán y al francés. Influyó en la literatura de toda Europa. Aunque se acostumbra a refererir a El Quijote como la primera novela moderna, otros consideran que ese mérito corresponde a Guzmán de Alfarache y que esta novela influyó enormemente en Cervantes. El relato primordial, contado en un primoroso estilo, se encuentra cuajado de digresiones didácticomoralizantes y ejemplos eruditos viejos y modernos, sagrados o bien profanos; dominan no obstante Séneca, el Evangelio, el refranero popular y los lugares comunes de la predicación de la temporada. Asimismo se introducen novelas cortas como la novela mora Ozmín y Daraja, y otras de inspiración más bien italiana como la de Dorido y Clorinia o bien la historia de Bonifacio y Dorotea, quizás con la función de descansar la acción primordial. El Guzmán afianzó la fórmula de la novela picaresca en España y Europa, puesto que fue muy traducida, en ocasiones aun expurgada de las digresiones de tono ética que trufaban la narración, lo que impedía el propósito ética que el creador se había propuesto; este había prometido un tercio que no llegó jamás a publicar. La primordial característica de la filosofía de la vida manada del Guzmán de Alfarache es un misantrópico pesimismo: la vida del hombre es una milicia en la tierra contra un planeta hostil que se mueve por la violencia; el protagonista procura una y otra vez reformarse mas siempre y en toda circunstancia vuelve a caer en el vicio, a la forma de Sísifo. Tan negra visión se acostumbra a atribuir a la preocupado vida del autor, o bien a su condición de descendiente de judíos conversos; en cualquier caso, las sobrantes obras del autor testimonian que se trata de un moralista cristiano imbuido de la convicción de la absoluta igualdad de todos y cada uno de los hombres, y de la valoración de la virtud propia y de la dignidad sobre los conjuntos y las castas